一分钟彩票_(2023已更新(搜狗/知乎)

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

多部委透露重要信号！******

　　文/李晓喻

　　岁末年初，又到部委“年会季”。从多部委对2023年重点工作的部署中，今年中国经济政策几大着力点清晰可见。

　　大力提振市场信心

　　此前，中央经济工作会议已明确要求“大力提振市场信心”，提出从改善社会心理预期、提振发展信心入手，纲举目张做好工作。多部委在部署2023年工作时，从助企纾困、支持民营经济等方面将提振信心落到实处。

　　中国人民银行工作会议明确，坚持对各类所有制企业一视同仁，引导金融机构进一步解决好民营小微企业融资问题。

　　国家发改委副主任赵辰昕称，2023年将继续打破各种形式的市场准入不合理限制和隐性壁垒，推动民营企业参与国家重大战略，加大对民营企业纾困帮扶力度和民营企业的产权保护力度，促进民营经济发展壮大。

　　去年11月，国家发改委已发布《关于进一步完善政策环境加大力度支持民间投资发展的意见》，提出将支持民间投资参与102项重大工程等项目建设。

　　全国财政工作视频会议提出，增强财政政策的针对性有效性，优化完善助企纾困政策，激发各类市场主体活力，落实落细就业优先政策，大力提振市场主体信心。会议明确，今年要完善税费支持政策，根据实际情况，该延续的延续，该优化的优化，着力纾解企业困难。

　　财政部部长刘昆日前表示，2023年将持续整治违规涉企收费，激发活力，坚决落实两个“毫不动摇”，在财政补助、税费优惠、政府采购等方面，对各类市场主体一视同仁、平等对待。

　　工信部部长金壮龙称，今年将全面贯彻《中小企业促进法》，持续开展中小企业发展环境评估和中小企业发展综合督察，开展减轻企业负担专项行动，维护中小企业合法权益。力争到2023年底，全国专精特新中小企业超过8万家、“小巨人”企业超过1万家。

　　努力恢复和扩大消费

　　相比投资和进出口，消费目前恢复进度相对缓慢。中央经济工作会议部署2023年经济工作任务时，将“着力扩大国内需求”摆在首位，并特别强调“要把恢复和扩大消费摆在优先位置”。

　　商务部新闻发言人束珏婷日前称，将积极采取措施努力恢复和扩大消费，不断增强消费对经济发展的基础性作用。

　　束珏婷表示，相关措施包括着力稳定汽车消费，支持新能源汽车购买使用，加快活跃二手车市场。支持餐饮等行业恢复发展，促进家电家居消费，推动绿色智能家电下乡和以旧换新；顺应消费升级趋势，促进绿色消费、智能消费、健康消费，发展首店首发经济；加快推进国际消费中心城市培育建设，稳妥有序推进步行街改造提升，统筹开展智慧商圈、智慧商店示范创建等。

　　近日，商务部已公布首批12个全国示范智慧商圈、16个全国示范智慧商店。这些示范商圈和商店将顺应消费需求变化，改善居民购物休闲体验。

　　住房消费仍将是中国最大的内需之一。住建部部长倪虹近日表示，对购买第一套住房的，要大力支持。首付比、首套利率该降的，都要降下来。对购买第二套住房的，要合理支持。以旧换新、以小换大、生育多子女家庭都要给予政策支持。

　　全国财政工作视频会议也提出，发挥财政稳投资促消费作用，强化政府投资对全社会投资的引导带动，促进恢复和扩大消费，加力稳定外贸外资，着力扩大国内需求。

　　切实保障基本民生

　　刘昆坦言，今年财政收支矛盾依然突出，但“我们不会在民生支出上退步”，将保持适当支出强度，把每一分钱都用到国计民生的关键处，持续增进民生福祉，努力让人民群众有更多的获得感幸福感安全感。

　　具体而言，这些民生支出包括继续增加对地方教育转移支付规模；加大力度支持健全公共卫生体系，保障好疫情防控所需资金；积极推进多层次、多支柱养老保险体系建设，保障好因疫因灾遇困群众、老弱病残等特殊群体的基本生活等。

　　就业是最基本的民生。人社部部长王晓萍称，2023年将调整优化即将到期的阶段性减负稳岗扩就业政策，突出对就业容量大的服务业、小微企业、个体工商户稳岗扩岗支持。

　　今年，中国高校毕业生将达到1158万人的历史新高，求职压力更大。王晓萍表示，将把高校毕业生就业作为重中之重，多渠道促进就业创业。

　　相关措施包括开辟中小微企业职称评定绿色通道，调动企业吸纳就业积极性；发挥好公共就业服务机构作用，定期举办招聘活动，招聘网站设立毕业生专区，免费向高校和用人单位开放；实施青年专项技能培训计划，开展适合毕业生的短期技能培训等。

　　防范化解重大风险

　　2023年或将是世界经济“风急浪高”的一年。据国际货币基金组织预计，2023年全球经济增速可能降至2.7%，比2022年低0.5个百分点，三分之一的经济体将陷入衰退。经合组织(OECD)的预测更为悲观，认为今年全球经济增速只有2.2%。经贸问题被日益政治化、大国博弈加剧等也给经济前景埋下隐忧。

　　在此背景下，中央经济工作会议已明确要求，要更好统筹发展和安全，有效防范化解重大风险。多部委也对防风险做出专门部署。

　　国家发展改革委主任何立峰在全国发展和改革工作会议上表示，要进一步提高防范化解重大风险能力，强化粮食、能源资源、重要产业链供应链安全保障，以新安全格局保障新发展格局。

　　根据全国能源工作会议，今年要全力提升能源生产供应保障能力，发挥煤炭兜底保障作用，夯实电力供应保障基础，推动油气增产增供，并加强能源关键信息基础设施安全保护和电网运行安全风险管控。

　　针对地方债风险，全国财政工作视频会议部署继续抓实化解地方政府隐性债务风险，加强地方政府融资平台公司治理，积极配合防范化解重要领域风险，牢牢守住不发生系统性风险底线。

　　据官方数据，截至目前全国政府债务余额占GDP的比重低于国际通行的60%警戒线，也低于主要市场经济国家和新兴市场国家水平，风险总体可控。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）